Научна дейност
Секция "Молекулен диазйн и биохимична фармакология" е основана през далечната 1964 година, първоначално като "Секция по Антиметаболити". Нейни ръководители през годините са били професор Александър Спасов (1964–1980), професор Евгени Головински (1981–2007) и доц. Тамара Пайпанова (2008–2018). Сегашен ръководил на секцията е доц. Николай Ц. Цветков.
Основната цел на нашата научна дейност е да се проучат биологичните процеси на молекулно ниво, като крайната цел е използването на тези познания за преодоляване на конкретни проблеми свързани с човешкото здраве – задача с нестихваща значимост и интерес.
Нашият процес на лекарствен дизайн
Като първа и единствена група в България, ние използваме нова, комбинирана технологична платформа за монокристално, рентгеноструктурно/молекулно моделиране за начален лекарствен дизайн, която предлага редица преимущества:
Подходящи решения за нови химически структури – in silico доказателства за виртуални или съществуващи (от нашата библиотека от субстанции) молекули с последващо експериментално потвърждение на резултатите;
Бърза оценка на отношението структура-активност (SARs) – визуализиране на резултатите за биологичен афинитет, торзионен анализ, структурни предложения, предскзване на механизъм на свързване и други;
Бърз, индустриално изпитан метод с доказана ефективност: досега сме постигнали повече от 80% съвпадение между компютърно предложените решения и експерименталните резултати.
Разработка на нови специфични и мулти-таргетни лиганди
Научните ни изследвания са фокусирани главно в разработката на малки молекули (синтетични и полусинтетични) и природни съединения като селективни или мулти-таргетно действащи лиганди (агонисти, антагонисти) за G-протеин свързани рецептори (neurotensin receptors NTSR 1–3, purinergic receptors и други) както и на ензимни инхибитори, в частност такива свързани с процесите на невродегенерация, възпаление, болка и туморен разтеж. Научната ни дейност обхваща: дизайн и синтез на нови субстанции (хетероциклични съединения, протеинови и непротеинови аминокиселини, модифицирани пептиди и пептидомиметици, хибридни структури), посредством конвенционални, комбинаторни и твърдофазови синтетични методи, virtual и in vitro скрининг, анализ на структура-активност и структура-селективност взаимовръзка (SARs & SSRs), оптимизиране на фармакокинетични свойства (ADMET профил) и разработка на иновативни биологични и физикохимични тест системи. Разработените малки молекули се изпозват като фармакологични "инструменти" за понататъшни in vitro и in vivo преклинични изпитания (в сътрудничество с други научни групи). За накои селективни или мулти-таргетно действащи лиганди, показали терапевтичен потенция, сме инициирали преклинични развойни програми в тясно сътрудничество с други изследователски групи и индустрията.
Разработка на аналози на белтъчни и небелтъчни аминокиселини, пептиди, пептидомиметици с подобрени лекарствено-подобни свойства
Изследователската ни програма включва също така и изследване на различни аспекти на пептидната химия, включително разработката на методологии за пептиден синтез (аналози на пептидни хормони и техни изходни съединения) и определяне на тяхната структура. Проведени са редица структурни модификации на естествени пептиди довели до получаването на нови пептидни аналози (RGD и други малки пептиди) с повишени физиологична активност и стабилност спрямо ензимна деградация. В секцията успешно са разработени различни синтетични стратегии за замяна на естествени аминокиселини с една или повече небелтъчни аминокиселини във веригата на новополучените т.нар. пептидомиметици. Следователно, създаването и определяне структурата на нови структурни аналози на белтъчни и небелтъчни аминокиселини са съществена част от изследователската дейност в рамките на тази програма. Досега са получени и изследвани редица пептидни лиганди на опиоидните рецептори (µ1 и µ2), включително аналози на опиоидните пептиди encephalin и endomorphin. Отскоро, антимикробни и противотуморни пептиди и техни конюгати са също обект на изследвания в нашата група.
Молекулни сонди
Дизайнът и синтезата на молекулни сонди е нова изследователска област за нашата група. Ние се интересуваме в частност от разработката на нови хибридни структури или прекурсори за понататъшно радиомаркиране с възможни биологични и диагностични приложения. Например като референтни субстанции за in vitro и in vivo изследвания или образна диагностика.
Разработка на продръгс
Дизайнът и синтезата на продръгс – модифицирани лекарствени средства, които след приложение могат да метаболизират до фармацевтично активни форми – е нова изспедователска област за секцията ни. Като солидна основа в това направление служи дългогодишният експериментален опит на членове на групата ни в разработката на продръг молекули. Досега са разработени само няколко нови структури, включително селективни и мулти-таргетно действащи антагонисти и ензимни инхибитори с подобрена биодостъпност и намален риск от токсичност.
Механизъм на действие и апатогенен ефект на противотуморни агенти
Една от най-утвърдените изследовтелски области в нашата група включваща проучвания върху клетъчния и молекулярен механизъм на действие (MoA) на съединнения, които притежават противотуморни активност. Изследват се новосинтезирани съединения или добре установени терапевтични средства на клетъчно цитотоксичност, ефект върху развитието на клетъчния цикъл на различни туморни клетъчни линии) и молекулярно ниво (ефект върху синтезата на ДНК, РНК, белтъци и прекурсори).